2016年，一名来自哥伦比亚麦德林的73岁妇女飞往波士顿，以便研究人员可以扫描她的大脑，分析她的血液，并在她的基因组上打孔。她携带了一种遗传突变，致使她的家人在中年时患了痴呆症。但是几十年来，她避免了这种疾病。研究人员现在报告说，另一个罕见的突变-众所周知的阿尔茨海默氏病风险基因APOE中的一个-可能已经保护了她。他们无法证明仅此突变就能预防疾病。但是这项研究将新的注意力转移到通过针对APOE预防或治疗阿尔茨海默氏病的可能性上。一些研究人员说，这个想法在场外花费了太长时间。

“这种情况非常特殊，”加州旧金山格拉德斯通研究所的神经科学家黄亚东说，他没有参与这项研究。“这可能会为研究和治疗开辟非常有希望的新途径。”

APOE是阿尔茨海默氏症最强的遗传风险因素，具有三种常见形式。称为APOE2的变体降低了患此病的风险。最常见的变体APOE3不会影响风险。APOE4增加了风险;大约一半的疾病患者至少有此变种的一个副本。

长期以来，研究人员一直在考虑通过疗法靶向APOE。康奈尔大学的一个团队将很快开始一项临床试验，该试验将保护性APOE2基因注入具有两份APOE4的人的脑脊液中。

但是关于APOE的谜团使它无法成为毒品目标中的领先者。APOE蛋白结合并运输脂肪，并在大脑中丰富。但是，凤凰城的班纳兹阿尔茨海默氏症研究所的神经科学家，新论文的合著者埃里克·赖曼说：“它的作用是如此之多，令人困惑。”APOE4似乎促进了β-淀粉样蛋白的粘稠斑块的形成，从而阻塞了阿尔茨海默氏症的大脑。但是强大的破坏淀粉样蛋白的药物在很大程度上未能使临床试验的患者受益。雷曼说，一些研究人员认为没有理由尝试一种似乎是“只是穷人的抗淀粉样蛋白疗法”的针对APOE的疗法。

这位哥伦比亚妇女的案子暗示了APOE可能影响阿尔茨海默氏症风险的其他方式。该名妇女参加了麦德林安蒂奥基亚大学研究人员领导的一项研究，该研究追踪了她大家庭的大约6000名成员。其中大约五分之一的人在早老素1基因中携带了引起老年痴呆症的突变。这些携带者通常在40年代后期出现痴呆症。然而，尽管她也携带了这种突变，但直到她70多岁时才显示出该病的最初征兆。波士顿哈佛医学院的细胞生物学家约瑟夫·阿博莱达·韦拉斯克斯说：“她绝对是一个离群人。”(研究小组正在对妇女的名字保密，以保护她的隐私。)

在波士顿，对该妇女的大脑进行正电子发射断层扫描，发现淀粉样蛋白堆积比被扫描的任何其他家庭成员都要多。麻萨诸塞州总医院和哈佛医学院的临床神经心理学家雅克·基洛兹(Yakeel Quiroz)说：“这非常惊人。”但是研究小组没有发现对神经元有重大损害的迹象，也没有发现阿尔茨海默氏症另一个标志：错折叠的蛋白质tau的积累最少。这位妇女无论采取什么保护措施，都不取决于保持大脑的淀粉样蛋白含量。取而代之的是，她的案子支持tau在“阿尔茨海默氏病的临床表现中起着至关重要的作用……”的观点，旧金山加利福尼亚大学的神经遗传学家Jennifer Yokoyama说。

研究人员今天在“自然医学”杂志上报道说，基因组测序发现了APOE基因罕见突变的两个拷贝。在1987年首次发现，突变，被称为基督城，发生在从那些决定一个人的单独区域APOE2，3或4点的状态。(该妇女患有中性的APOE3变体。)先前的研究发现，基督城突变(与更常见的保护性APOE2突变一样)削弱了APOE结合和清除脂肪的能力，有时会导致心血管疾病。

研究人员还发现，该突变阻止APOE与称为硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的其他分子牢固结合，该分子像地毯一样覆盖神经元和其他细胞，”佛罗里达州杰克逊维尔市梅奥诊所的神经科学家郭国武说。他们研究了这些分子与APOE之间的相互作用。

APOE2也可能损害蛋白质结合HSPG的能力。但是尚不清楚如何预防疾病。一种可能的线索是：德克萨斯大学西南医学中心的神经科学家马克·戴蒙德(Marc Diamond)的研究表明，这种有毒的tau蛋白依赖HSPG来帮助其在细胞之间传播。也许APOE与HSPG的结合越少，tau的扩散就越困难。

但是，戴蒙德警告说：“要弄清这种关系是否存在，还需要进行更多的研究。”克赖斯特彻奇突变可能具有与HSPG无关的保护作用。除克赖斯特彻奇以外的其他基因也有可能保护该妇女。