免疫疗法的出现使癌症治疗得到了发展，在某些癌症中，免疫疗法可以通过抑制局部免疫反应来克服肿瘤逃避免疫系统的能力。但是，加州大学旧金山分校的研究人员对小鼠进行的一项新研究发现，取决于癌症的起源组织，肿瘤不仅会在原发性肿瘤部位引起整个人体免疫系统的广泛而可变的破坏。

他们说，免疫疗法的更大成功将取决于考虑到免疫系统破坏的这些不同模式，并且这项新研究的结果已于2020年5月25日在《自然医学》在线发表，正在临床中进行研究。

这项研究的主要研究者Matthew Spitzer博士说：“不同的癌症在改变全身免疫系统方面有不同的作用，当它们触发整个人体的持久免疫反应时，帮助患者免疫系统攻击癌症的免疫疗法可能效果最佳。”是耳鼻喉科的助理教授，也是加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的成员。

Spitzer的实验室团队，包括该研究的主要作者，都是UCSF研究生的Breanna Allen和Kamir Hiam，在未经治疗的肿瘤附近，从血液，骨髓，脾脏和淋巴结中取样，确定了不同类型的外周免疫细胞的丰度和活性。患有不同类型癌症的小鼠，包括脑癌，结肠癌，胰腺癌，皮肤癌(黑色素瘤)和乳腺癌。他们使用了大规模细胞计数法，这是一种最近改进的技术，该技术依赖于独特的金属分子标记和质谱法来快速定量和鉴定处于激活状态的数十种细胞类型。

Spitzer早些时候发现，要使免疫疗法有效，就需要远离肿瘤的新免疫细胞的增殖。在这项新研究中，他的实验室团队已经确定，未经治疗的癌症不仅会改变局部和远离肿瘤的免疫反应的方式，而且这种免疫系统的破坏也会随着时间而发展。然而，值得注意的是，当手术切除肿瘤时，研究人员追踪的免疫系统扰动被逆转了。

在研究中检查的三种不同类型的乳腺癌导致外周免疫部位的破坏模式相似，而源自其他组织的肿瘤在不同免疫细胞类型的相对丰度和活性方面引起了明显不同的变化。这些差异可能反映了解剖学和生理学。

她说：“不同的组织在与免疫系统相互作用时有不同的需求和风险。” “与其他组织相比，像乳房这样具有大量脂肪和大量引流的部位将具有不同水平的进入和与免疫系统的相互作用。即使在大脑中，通常也被视为受保护的隔室除了大多数免疫细胞之外，我们发现局部肿瘤对免疫系统也有影响，甚至在身体的周围，尽管我们看到的反应与我们在乳腺癌中观察到的反应截然不同。”

为了评估癌症是否会对人类免疫系统产生相似的影响，研究人员还分析了人类乳腺癌患者血液中免疫标记物的公开数据，并将其与健康个体的数据进行了比较。他们发现，癌症患者的免疫系统指标与新小鼠研究的数据一致，表明这些发现可能直接用于改善人类免疫疗法。

对感染的免疫防御能力弱

尽管研究中不同类型的肿瘤对免疫系统的影响不同，但研究人员确定的一个共同特征是免疫系统发起新的免疫反应的能力下降，这是抵抗感染和癌症的重要考虑因素。

已知癌症患者对感染和疫苗接种的反应较弱，但是目前尚不清楚这在多大程度上是由于治疗的免疫抑制作用而不是癌症本身。这项新的UCSF研究提供了证据，证明癌症在任何治疗之前都可以削弱免疫系统对感染的反应：研究人员发现，患有癌症的小鼠对病毒和细菌感染的免疫反应都减弱了。

癌症免疫疗法对免疫系统已经产生免疫反应的患者最为有效。治疗需要能够刺激已有的免疫系统细胞，特别是“杀手” T细胞，以增强其有效攻击肿瘤细胞的能力。但是，这项新研究表明，许多肿瘤可能会通过系统地减少可被刺激的免疫细胞数量而使这些治疗的效果降低。斯皮策说：“我们的结果表明，在癌症的情况下，新细胞免疫反应并未受到明显的损害。”

这项研究中的肿瘤生长与被称为抗原呈递细胞的免疫细胞的激活减少有关，这一步骤必须发生才能使新的T细胞被激活。呈递抗原的细胞抓住外来靶分子或抗原，并将其展示给免疫系统的其他细胞，包括T细胞。检测抗原靶标的细胞因此被启动以扩大其等级并攻击显示相同抗原的任何肿瘤或感染性病原体。

希姆说：“我们的研究表明，抗原呈递细胞在癌症患者中可能会发生明显的功能改变，并且这种改变会损害免疫反应。”

研究人员确定，患有癌症的小鼠中的抗原呈递细胞功能差是造成对感染反应减弱的原因。通过用通常由免疫系统产生的“共刺激分子”对小鼠进行治疗，它们能够增强抗原呈递细胞的激活以及对感染的免疫反应。

斯皮策说：“展望未来，癌症患者将接受另一种不同形式的流感疫苗，例如，一个健康的人将不需要这种疫苗，它将激活抗原呈递细胞以产生良好的免疫反应。”

“我们对未来的希望是，这项研究的结果将使我们能够用更有效的免疫疗法治疗更多的患者，这些疗法不仅针对T细胞，而且还考虑了这些T细胞所处的环境，其他它们需要与之通信的细胞类型，才能被正确激活并排斥肿瘤。”斯皮策说。斯皮策与临床试验肿瘤学家合作，探索处理重新激活抗原呈递细胞，包括II期临床试验以治疗胰癌。