Crenarchaeol 是一种大的、闭环的脂质，存在于氨氧化古细菌的膜中，这种单细胞生命形式普遍存在于海洋中。与其他古菌膜脂相比，crenarchaeol 非常复杂，迄今为止，通过合成整个分子来确认其结构的尝试并未成功。格罗宁根大学的有机化学家接受了这一挑战，并发现所提出的分子结构在很大程度上但并非完全正确。

Crenarchaeol 含有 86 个碳原子，是一个大环，一个大的闭环。分子中不少于 22 个位置是手性的。分子可以以两种形式存在，它们是彼此的镜像，如左手和右手。在 crenarchaeol 分子中，所有 22 个手性中心都有自己特定的“手性”。此外，crenarchaeol 含有一个非常罕见的环己烷基团。

挑战

2002 年，荷兰皇家海洋研究所的 Jaap Sinninghe Damsté 及其同事首次分离出了这种复杂的分子。他们使用光谱技术确定了它的结构，但他们的结果从未得到证实。这是令人惊讶的，因为氨氧化古细菌在海洋氮循环中起着关键作用，而化石核古菌及其伴生脂质被分子古生物学家广泛用于重建过去的海水温度。“crenarchaeol 的结构对合成有机化学来说是一项艰巨的挑战，”格罗宁根大学有机化学教授 Adri Minnaard 说。“我们决定接受它。”

首先，在 NIOZ 分离纯化了 3 毫克天然化合物，耗时约三个月。每个细胞中只有微量的 crenarchaeol，只有 0.000000001 克，但由于世界海洋中有如此多的这些细胞，而且由于该分子非常稳定并且已在沉积物中积累了数百万年，因此据信是海洋沉积物中最丰富的有机分子之一。

珠穆朗玛峰

合成 crenarchaeol 存在几个问题;使所有手性中心处于正确的方向就是其中之一。“而且该分子含有大量碳-碳键，难以构建。” 但这是一个合成有机化学家无法抗拒的挑战——就像一个雄心勃勃的登山者无法抗拒珠穆朗玛峰一样。Minnaard 向他的博士展示了该结构。学生米拉·霍尔茨海默 (Mira Holzheimer)，曾从事钯催化合成反应的研究。“她的字面回答是：‘我想爬那座山’。” 他们在纸上制定了一个攻击计划，其中包括将分子分解成可以合成的构建块。这产生了合成完整 crenarchaeol 分子的试探性路线，Holzheimer 对此进行了探索。

类似于第一次爬山，他们一开始设计的合成路线有时会导致死胡同。这意味着要追溯这些步骤并尝试新方法。“你从几克基本化合物开始。但是在超过 65 个中间步骤中的每一个步骤中，你都会损失材料，有时高达 50%。如果中间体用完，你必须再次返回，”明纳尔解释道。

震惊

经过三年的努力，Holzheimer 产生了一大块分子，大约是大环的一半。Minnaard：“在那个阶段，我们决定将它与天然crenarchaeol的相应部分进行比较。” 这是使用耦合气相色谱-质谱法完成的。比较是在 NIOZ 进行的，结果令人震惊。“我们合成了正确的碳骨架，但色谱行为与天然 crenarchaeol 的不同。有些地方出了问题，”Minnaard 回忆道。

经过两天的检查，Minnaard 和 Holzheimer 得出结论，他们确实已经完成了提议的结构。由于它与天然 crenarchaeol 不完全匹配，这只能意味着一件事：提议的结构并不完全正确。结果指向了不寻常的环己烷基团的手性中心之一。“我们在 NIOZ 的合作者错误地分配了 22 个手性中心中的一个。” Remco Havenith 教授和 Ana Da Cunha 博士对天然和制备的 crenarchaeol 的光谱进行了计算，进一步支持了结构校正。米纳尔。“这显示了合成化学的价值：构建一个提议的结构是验证的黄金标准。”

艺术

像 crenarchaeol 这样复杂的构建确实带来了一些额外的回报：“我们必须开发新的合成工具，现在已将其添加到有机合成工具箱中。” 此外，拥有正确的结构与研究古细菌膜的科学家有关。Minnaard 解释说，这通常是通过分子动力学模拟来完成的，现在可以使用完全正确的结构。然而，这种回报并不是 Minnaard 承担这些项目的最大动力。“它并不总是有一个目的。对我来说，构建分子可以是艺术。”