毒药本身就具有致命性，就像箭一样，但它们的结合大于它们各部分的总和。从内到外同时攻击的武器甚至可以击倒最强的对手，从大肠杆菌到MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌)。

普林斯顿大学的一个研究小组今天在《细胞》杂志上报道说，他们发现了一种化合物SCH-79797，该化合物可以同时刺穿细菌壁并破坏细胞内的叶酸，同时对抗生素具有免疫力。

细菌感染有两种口味-革兰氏阳性和革兰氏阴性-以发现如何区分它们的科学家命名。关键区别在于革兰氏阴性细菌的外层铠装了大多数抗生素。实际上，近30年来，没有新的革兰氏阴性杀伤药上市。

普林斯顿大学埃德温·格兰特·康克林生物学教授，该论文的资深作者泽默·吉泰说：“这是第一种可靶向革兰氏阳性和革兰氏阴性而无耐药性的抗生素。” “从'为什么有用'的角度来看，这是症结所在。但是，作为科学家，我们最兴奋的是我们发现了这种抗生素的工作原理-通过一个分子内的两种不同机制进行攻击-我们希望是普遍适用，将来会带来更好的抗生素和新型抗生素。”

抗生素的最大弱点是细菌迅速发展起来抵抗它们，但是普林斯顿大学的研究小组发现，即使付出了巨大的努力，它们也无法对这种化合物产生任何抵抗力。吉泰说：“这确实很有希望，这就是为什么我们称该化合物的衍生物为'Irresistin'。”

这是抗生素研究的圣杯：一种对人类有效的疾病，对抵抗力具有免疫力，同时又对人类安全(不同于摩擦酒精或漂白剂，后者对人体细胞和细菌细胞都具有致命的致命性)。

对于抗生素研究人员来说，这就像发现将铅转换成金的配方或骑独角兽一样-每个人都想要但没有人真正相信的东西，2019年获得博士学位的James Martin说。研究生，他的大部分职业生涯都花在这个建筑上。他说：“我的第一个挑战是说服实验室这是真的。”

但是，不可抗拒是一把双刃剑。典型的抗生素研究涉及找到一种可以杀死细菌的分子，繁殖多个世代直到细菌对其产生抗药性，研究该抗药性的确切运作方式，并首先对其进行逆向工程。

但是由于SCH-79797不可抗拒，因此研究人员没有任何反向工程师可以使用。

吉泰说：“这是一项真正的技术壮举。” “从使用方面来讲，没有阻力是一个优势，但从科学方面来说是一个挑战。”

该研究团队面临两个巨大的技术挑战：试图证明负面影响-没有人能抵抗SCH-79797——然后弄清楚该化合物的工作原理。

为了证明其抗药性，Martin尝试了无数种不同的测定和方法，没有一种方法能揭示出对SCH化合物的抗药性。最终，他尝试了蛮力：连续25天，他“串行地”传给了他，这意味着他一次又一次地将细菌暴露于这种药物中。由于细菌每代大约需要20分钟，所以细菌有数百万次机会发展抗药性，但事实并非如此。为了检查他们的方法，研究小组还对其他抗生素(新霉素，甲氧苄啶，乳链菌肽和庆大霉素)进行了连续传代，并迅速对其产生了抗药性。

证明否定在技术上是不可能的，因此研究人员使用诸如“不可检测的低电阻频率”和“不可检测的电阻”之类的词组，但结果是SCH-79797不可抗拒-因此将其命名为其衍生物化合物Irresistin。

他们还尝试将其用于以抗生素耐药性着称的细菌物种，包括淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)，该菌在疾病控制与预防中心发布的紧急威胁排名中名列前五。

吉塔伊说：“淋病在多药耐药性方面构成了巨大的问题。” “我们已经没有足够的淋病药物。在大多数常见的感染中，老式的仿制药仍然有效。两年前我患链球菌性喉炎时，我服用了青霉素-G，即1928年发现的青霉素!但是对于N淋病菌是在大学校园中传播的标准菌株，具有极强的抗药性，过去的最后一道防线是用于奈瑟菌的紧急情况下的防碎玻璃，现在已成为一线标准。护理，实际上再也没有碎玻璃备份了。这就是为什么这种备份非常重要，我们可以治愈的。”

研究人员甚至从世界卫生组织的保险库中获得了淋病奈瑟菌最具抗药性的样品(一种对每种已知抗生素均具有抗药性的菌株)，“乔表明我们的人仍然杀死了该菌株，”吉泰说，指的是论文的第一作者兼Gitai Lab的实验室经理Joseph Sheehan。“我们对此感到非常兴奋。”

毒箭

由于没有抵抗逆向工程技术的能力，研究人员花费了数年的时间，试图使用大量方法来确定分子如何杀死细菌，从发现青霉素到最先进的技术，这些经典技术一直存在。

马丁称其为“除厨房水槽外的所有东西”，最终揭示出SCH-79797在一个分子内使用两种不同的机制，如涂有毒药的箭头。

刘易斯·西格勒综合基因组学研究所讲师，分子生物学副研究员本杰明·布拉顿说：“箭头必须尖锐才能吸收毒物，但毒物也必须自行杀死。”是另一位第一作者。

箭头瞄准外膜，甚至刺穿革兰氏阴性细菌的厚盔甲，而毒药切碎叶酸，这是RNA和DNA的基本组成部分。研究人员惊讶地发现这两种机制协同作用，并结合了多个部分。

“如果您只把这两个部分分成两部分，就可以攻击这两个途径中的任何一种，而将它们倒入同一个锅中，其杀灭效果就不如我们的分子，后者将它们结合在一起相同的身体，”布拉顿说。

有一个问题：原始的SCH-79797杀死人细胞和细菌细胞的水平大致相似，这意味着作为药物，它有杀死患者的危险，然后才杀死感染。衍生产品Irresistin-16修复了该问题。它对细菌的效力是人类细胞的近1000倍，使其成为一种有前途的抗生素。作为最后的确认，研究人员证明他们可以使用Irresistin-16治愈感染淋病奈瑟氏球的小鼠。

新希望

斯坦福大学生物工程学，微生物学和免疫学教授黄凯昌(KC Huang)说，这种中毒的箭头范例可能会彻底改变抗生素的研发。

黄说：“不可高估的是，抗生素研究已经停滞了几十年。” “很难找到一个经过充分研究但又急需新能源的科学领域。”

2004年至2008年在普林斯顿大学(Princeton)从事博士后研究的黄仁勋说：“有毒的箭头，即两种攻击细菌的机制之间的协同作用，可以提供确切的信息。这种化合物本身已经非常有用，而且人们可以开始设计受此启发的新化合物。这就是使这项工作如此令人兴奋的原因。”

特别是，箭号和毒药这两种机制中的每一个都针对细菌和哺乳动物细胞中都存在的过程。叶酸对哺乳动物至关重要(这就是为什么要告知孕妇服用叶酸的原因)，当然细菌和哺乳动物细胞都具有膜。吉泰说：“这给了我们很大的希望，因为人们普遍忽略了一整套目标，因为他们认为，'哦，我不能瞄准那个目标，因为那样的话我也会杀人。'” 。

黄说：“这样的研究表明，我们可以回到过去，重新审视我们认为开发新抗生素的局限性。” “从社会的角度来看，对未来有了新的希望真是太好了。”