研究人员认为，这一发现为探索可帮助修复人类先天缺陷的治疗药物提供了路线图。

胚胎脑修复

尼古丁诱发的青蛙胚胎大脑(中枢)缺陷可以通过从大脑远处移植的表达HCN2的贴剂来挽救。经过处理的胚胎最终具有正常的大脑形态和功能(右)。正常胚胎头在左侧。

马萨诸塞州梅德福/默默维尔(2020年5月26日)—塔夫茨大学生物学家领导的研究人员发现，尼古丁暴露损害的青蛙胚胎发育中的大脑可以通过某些称为“离子药物”的药物治疗来修复，这些药物可以促进尼古丁的恢复。胚胎中的生物电模式，然后修复生长中的normal的正常解剖结构，基因表达和脑功能。今天发表在《神经科学前沿》上的这项研究介绍了基于恢复生物电“蓝图”以促进胚胎发育的干预策略，研究人员认为这可以为探索治疗药物以帮助修复先天缺陷提供路线图。

早期的研究表明，尼古丁会破坏正在生长的胚胎的大脑中的正常电图样，从根本上冲淡或降低了生物电图样的对比度-围绕着细胞周围不同电压水平的“图”，可指导该图样和组织和器官的生长。人体中的尼古丁与产前发病率，婴儿猝死，注意力缺陷超敏性疾病(ADHD)以及认知功能，学习和记忆力的其他缺陷有关，但关于该分子如何诱发大脑结构缺陷的问题仍然很多。

作者将尼古丁用于发展青蛙胚胎以产生神经缺陷，目的是确定可以逆转该化学品有害作用的特定干预措施。他们之前的研究确定了自然电信号中控制大脑发育的一个特殊元素，即超极化激活的环状核苷酸门控通道2(HCN2)，它能够恢复生物电模式-就像用照片编辑工具调高对比度一样–并防止尼古丁引起的缺陷。

这项研究有两个主要的新发现。首先，不同于先前的研究，即使用一种可以改变HCN2表达的基因疗法来修复缺陷，新的实验表明，无需引入基因就可以达到相同的效果，取而代之的是，使用小分子药物来激活HCN2通道已经存在于青蛙胚胎中。其次，研究人员证明了控制大脑发育的电子模式信息可以从胚胎的远处重置。

Vannevar Bush教授Michael Levin表示：“这项研究的显著之处在于，当我们在距大脑一定距离的非神经区域中增加HCN2的表达时，仍能修复或预防大脑中的缺陷。” 塔夫茨大学艺术与科学学院生物学博士学位，塔夫茨大学艾伦发现中心主任。“我们发现，胚胎一部分中的HCN2不仅可以局部恢复生物电模式，还可以远距离恢复。”

“该指令建立一个完全成熟的动物，包括器官一样复杂的大脑，胚胎的所有细胞中，分布，”他补充说。“这些结果表明，我们可能不必直接针对受损区域，我们可以使用药物代替基因操作，这为生物医学的部署提供了很多机会。”

在发育中的胚胎中，生物电信号有助于指导组织和器官形成以及损伤后再生的模式。它们是由带电的离子移入和移出细​​胞形成的，从而在细胞膜上产生电压差。胚胎中整个细胞群之间的电压差模式有助于指导人体左右两侧之间的不对称，心脏，肌肉，四肢和面部的形成和发展，当然也包括最复杂的器官的生长和组织。人体器官-大脑。

代表胚胎的细胞整体的计算模型及其电学模式证实，从尼古丁损害中拯救正常的大脑发育不需要对受损区域进行特异性靶向。HCN2会增加细胞的超极化作用(增加内部负电荷)，因此当要求模型使远离大脑的一小片组织超极化时，该补丁会传播并恢复到大脑的所有区域的极化状态，从而正常发展的阶段。

“考虑到先天缺陷，特别是涉及大脑的缺陷时，这些结果表明我们不需要针对受损的特定区域。我们可以将修复物几乎放置在胚胎中的任何位置，并且信息将与胚胎的其余部分进行通讯，以将人体的指示重新恢复正常。”塔夫茨艾伦发现中心的研究科学家Vaibhav Pai博士说。和该研究的第一作者。“这使我们开始思考，我们是否可以找到一种激活HCN2的药物，并用它来预防胚胎中任何地方的缺陷，甚至修复已经在发生的缺陷?”

存在激活HCN2的药物-拉莫三嗪和加巴喷丁-且已被FDA批准用于其他适应症。研究人员再次将青蛙的胚胎暴露于尼古丁中，然后在胚胎发育的不同阶段用药物对其进行处理。未经药物处理的暴露于尼古丁的胚胎导致约68%的with患有脑缺陷。相比之下，用拉莫三嗪或加巴喷丁治疗暴露于尼古丁的胚胎可显着减少脑部缺损(分别只有10的10%和16%出现脑部缺损)。

恢复超出了电和物理观察到的缺陷，因为作者证明用该药物治疗的暴露于尼古丁的t不仅恢复了正常大脑发育的遗传标志物的表达，而且还表现出正常的学习能力(例如，进行训练以避开红灯)，在未经处理的暴露于尼古丁的t中丢失了，表明从分子组织学到行为的完全拯救。

这项研究的其他作者包括：哈维尔· 塞维拉( Javier Cervera)，教授，西班牙巴伦西亚大学副教授;瓦莱丽·威洛克(Valerie Willocq)和艾玛·莱德勒(Emma Lederer)，塔夫茨(Tufts)艾伦发现中心(Allen Discovery Center)Levin实验室的研究助理。

这项研究得到了Paul G.Allen Frontiers Group(12171)，G。Harold和Leila Y. Mathers慈善基金会(TFU141)，Templeton世界慈善基金会(TWCF0089 / AB55)，部长会议，创新与创新大学(Universityio de Ciencia，Innovacióny Universidades(西班牙)，欧洲区域发展基金(FEDER)(PGC2018-097359-B-I00)和美国国立卫生研究院(AR055993-01，AR061988)。内容仅由作者承担，并不一定代表美国国立卫生研究院的正式观点。

塔夫茨大学位于美国马萨诸塞州波士顿，梅德福/萨默维尔和格拉夫顿以及法国塔洛瓦的校区，是美国一流的研究型大学。塔夫茨大学以其卓越的学术成就和培养学生成为各种专业领域的领导者而享誉全球。塔夫茨大学的所有校园都在开展越来越多的创新教学和研究计划，并且广泛鼓励教师和学生在大学各校的本科，研究生和专业课程中进行合作